图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者基于实验及文献报道提出了如下反应机理（Scheme2）：在第一催化循环中，二价铑与3a首先反应生成铑卡宾物种A，其接受给体中硫原子的进攻生成叶立德B并再生催化剂，随后B进入第二催化循环；在第二循环中，B中的碳负离子被质子酸捕获生成硫鎓离子C，其为氧鎓离子的可能前体；氧鎓离子及其相关中间体随后接受受体进攻生成糖苷化产物，同时释放并补偿第二催化循环中消耗的质子完成催化循环。这种原料与产物的“消耗”与“补偿”使该反应在极温和的条件下进行，也为利用该方法合成对酸不稳定糖苷化产物提供了可能。
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作者接着对反应的底物适用性进行了考察，作者首先尝试了包含多种糖及保护基的armed和superarmed硫苷给体（Table2），其中，大部分糖苷化通过“一次性”的操作方法能高效形成糖苷键，包括亚苄基缩醛、硅基、对甲氧基苯基、碘等在糖化学中常用的保护基显示出完全的兼容性；对酸敏感的底物也可以实现糖苷键的构建，如6-脱氧糖苷（4g-h, 4l, 4n-o, 4q-r）、2-脱氧糖苷（4i-l）、2,6-二脱氧-L-岩藻糖苷（4l, 4k）都可以完成糖苷键的构建。该方法还可用于酚苷及酚苷型糖基给体的制备，其中，化合物4q是江西师范大学孙建松研究员发展的MPEP糖基给体（J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 12736.），4r是中国科学院上海有机化学研究所俞飚研究员发展的EPP糖基给体（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 4806.），其能在NIS及TMSOTf促进下被活化，底物4o及4p分别为其潜活化形式，受限于这些给体的高活泼性，此前其合成通常需要多步，而该方法可以一步将硫苷转化为糖基给体。同时，俞飚研究员发展的可在温和条件下被一价金催化活化的甘露糖邻炔基苯甲酸酯给体4s则完全以α-构型得到，俞飚研究员（Chem. Eur. J.2015, 21, 8771−8780.Org. Biomol. Chem.2016, 14, 1536.）和中国海洋大学李明教授（J. Org. Chem.2015, 80, 4164.）分别发现α-构型的邻炔基苯甲酸酯有利于构建糖化学中最有挑战性的糖苷键之一——β-甘露糖苷键，而此前合成甘露糖邻炔基苯甲酸酯的方法通常生成混合构型的产物，因此该方法有望简化β-甘露糖苷键的构建前的异构体分离程序。同时，该反应提供了将硫苷一步转化为其他给体的简洁方法，为其进一步的“正交”乃至“一锅法”糖苷化奠定了基础。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者随后对disarmed硫苷进行了考察（Table3），硫苷1p在建立的条件下很难被活化，将其异头位取代基更换为乙硫基1q，能以59%的收率得到原酸酯4t’。考虑到disarm底物对酸不敏感，作者使用强酸TfOH并将其增加至20 mol%，此时生成的原酸酯原位重排以高收率得到糖苷化产物4t及硫醚11。应用此方法，二级羟基受体可以以较高收率完成糖苷化；而高活性或含敏感官能团受体（如：一级羟基、硫醇、糖烯等）需要将给体完全转化为叶立德再加入受体以保证反应效率。此外，disarm的邻炔基苯甲酸酯给体4ze（ABz）戊烯给体4zf，三糖硫苷给体4zh及万谦教授发展的OTPB给体（Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 14432.）的潜活化形式4zi均可以以该方法得到，证明了该方法的灵活性。
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总结：华中科技大学万谦教授课题组首次发展了二价铑与质子酸连续催化活化硫苷的方法，为这类传统糖基给体的活化研究提供了新的方向。该方法的显著特征，即低催化剂负载和温和的反应条件使对酸和位阻敏感糖基受体的糖苷化反应成为可能。同时，其能将硫苷灵活转化为其他给体的能力使该反应极大丰富了糖类化合物合成的武器库。
撰稿人：H. D.
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